Après des passages dans les années 80 à Vice City et à San Andreas, GTA revient à Liberty City. Le rôle principal est offert à Niko Bellic, un immigrant venu de l'Europe de l'Est âgé d'une trentaine d'années. Attiré aux États-Unis par son cousin Roman, qui lui promettait l'eldorado, Niko se rend compte que son cousin lui a menti et que sa nouvelle vie n'est pas celle qu'il lui avait décrite dans ses nombreux courriels. Roman s'est créé beaucoup d'ennemis et a besoin de Niko afin de l'aider à résoudre ses multiples problèmes.